Mitä laboratoriotestejä käytetään borrelioosin diagnosoimiseksi?
Borrelioosin osoittamiseksi tehtävistä laboratoriotutkimuksista tärkein on vasta-aineiden mittaaminen potilaan verestä ja toisinaan myös aivoselkäydinnesteestä. Vasta-aineet syntyvät ihmisen immuunipuolustuksen aktivoituessa elimistöön tunkeutuvaa borreliabakteeria vastaan. Siispä tilanteessa, jossa borreliainfektio on tarttunut puutiaisen pistosta, elimistö muodostaa vasta-aineita kyseistä bakteeria vastaan. Yleensä kestää kuitenkin 3–4 viikkoa puutiaisen piston jälkeen ennen kuin vasta-aineita on kehittynyt siinä määrin, että vasta-ainetesti näyttäisi positiivista tulosta. Tämän takia erythema migrans -ihottumavaihessa testitulos on usein vielä negatiivinen, ja ihottuma tuleekin hoitaa antibiootilla tyypillisen taudinkuvan perusteella ilman laboratoriotestejä.
Sen sijaan borrelioosin myöhäisoireiden kohdalla vasta-ainetestit ovat luotettavia. Levinneen borrelioosin aikana vasta-ainepitoisuudet ovat yleensä selvästi suurentuneita. Negatiivinen testitulos varmistaa käytännössä sen, että kyseessä ei ole borrelioosi. Jos tyypillisesti oireilevan potilaan vasta-ainetesti sen sijaan on positiivinen, viittaa tämä vahvasti borrelioosiin.
Borrelioosin vasta-ainemittaukset tehdään Suomessa kansainvälisten suositusten mukaisesti kaksiportaisena. Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että ensivaiheen seulontatestiä voidaan tarvittaessa täydentää toisen vaiheen jatkotutkimuksella. Nämä jatkotutkimustestit on viritetty siten, että ne mittaavat tarkemmin vasta-aineita nimenomaan borreliabakteerin rakenteita kohtaan, ts. näiden testien spesifisyys eli tarkkuus on korkea. Tämän lähestymistavan tavoitteena on päästä vasta-ainemittauksissa parhaaseen mahdolliseen herkkyyteen ja tarkkuuteen (ks. alla)
Kuinka luotettavasti laboratoriotestit osoittavat borreliainfektion?
Kaikissa laboratoriotesteissä esiintyy rajoituksia. Laboratoriotestien tulosten oikeellisuudesta keskusteltaessa on syytä muistaa, että mikään testi ei ole täysin herkkä eikä tarkka. Siten on periaatteessa mahdollista, että testitulos on virheellisesti negatiivinen, vaikka ihmisellä onkin kyseinen infektio. Toisaalta on myös yhtä lailla mahdollista, että testitulos on virheellisesti positiivinen tilanteessa, jossa ihmisellä ei ole epäiltyä infektiota. Endeemisellä alueella valikoimattomasta väestöstä 5–25 % voi antaa borrelia-vasta-ainemäärityksessä positiivisen tuloksen aiemman infektion jäljiltä. Pelkän vasta-ainemäärityksen perusteella ei näin ollen voi päättää diagnoosista, vaan potilaalla pitää olla oireisto, joka kliinisesti sopii borrelioosiin.
Borrelioosin laboratoriodiagnostiikka tehdään Suomessa kansainvälisten suositusten mukaisesti kaksiportaisena. Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että ensivaiheen seulontatesti on "viritetty" siinä määrin herkäksi, että testi löytää kaikki mahdolliset borrelioosipotilaat. Toisen vaiheen jatkotutkimuksilla, joiden spesifisyys eli tarkkuus on hyvä, löydetään seulontatestin enemmän tai vähemmän positiivisista näytteistä todelliset borreliavasta-aineiden suhteen positiiviset näytteet.
Tulee muistaa, että borreliainfektion erythema migrans -ihottumavaiheessa vasta-aineet ovat usein vielä negatiiviset johtuen ihmisen immuunipuolustuksen toiminnasta. Siksi tyypillinen erythema migrans -ihottuma tulee aina hoitaa antibiootilla ilman laboratoriotutkimuksia. Jos laboratoriotutkimuksia halutaan käyttää tässä vaiheessa, paras vaihtoehto on ihokoepalasta tehtävä geenimonistustesti (PCR), ks. alla.
Mikä on ns. lymfosyyttitesti (LTT-testi)? Eikö Suomessa osata tehdä tätä testiä?
Mm. eräissä saksalaisissa laboratorioissa on käytössä ns. lymfosyyttitransformaatiotesti (LTT-testi). Tämäkin menetelmä perustuu vasta-ainetutkimuksen tavoin ihmisen borreliabakteeria kohtaan syntyneen immuunivasteen mittaamiseen. Menetelmä on periaatteeltaan toimiva, mutta sen ongelma on huono spesifisyys, ts. testi antaa positiivisia tuloksia ihmisillä, joilla ei ole borreliainfektiota. Testin toimivuudesta ei ole tieteellistä näyttöä (riippumattomia, vertaisarvioituja tutkimuksia, jotka osoittaisivat sen toimivan luotettavasti) eikä sitä siksi suositella Lymen borrelioosin diagnostiikkaan. Pelkona on, että testillä saadut virheellisesti positiiviset tulokset johtavat väärään diagnoosiin ja siihen, että potilaan oireiden todellista aiheuttajaa ei löydetä.
Voiko borreliabakteerin viljellä potilasnäytteestä diagnoosin varmistamiseksi?
Bakteeri-infektioiden laboratoriodiagnostiikan perusmenetelmä on bakteeriviljely. Menetelmää käytetään bakteerin osoittamiseksi monissa infektioissa, kuten esimerkiksi virtsatieinfektiossa, koska positiivinen viljelytulos on yleensä yksiselitteinen osoitus infektioista. Borreliabakteeri on kyllä kasvatettavissa erikoislaboratorioissa, mutta borrelioosin diagnostiikassa viljely ei kuitenkaan ole käytännössä mahdollista. Borreliabakteeri on hidaskasvuinen ja bakteeripitoisuus vaikkapa potilaan veressä on usein siinä määrin pieni, että viljely ei anna positiivista tulosta, vaikka potilaalla olisikin borrelioosi. Tästä syystä borreliaviljelyä ei käytetä borrelioosin diagnostiikassa.
Onko geenimonistustestistä (PCR-testi) hyötyä borrelioosin diagnostiikassa?
Borrelioosin laboratoriodiagnostiikka perustuu pääasiassa vasta-aineiden mittaamiseen veri- tai aivoselkäydinnestenäytteestä. Geenimonistukseen perustuva PCR-testi, jossa pyritään osoittamaan merkkejä borrelian geeneistä potilasnäytteessä, on käytössä sairaalatutkimuksena erityistapauksissa. Se voidaan tehdä ihokoepalan lisäksi esim. aivo-selkäydin- tai nivelnestenäytteestä, jos epäillään borrelioosin aiheuttamaa aivokalvotulehdusta tai niveltulehdusta. Käytännössä PCR-testin herkkyys on valitettavan huono, mikä tarkoittaa sitä, että negatiivinen testitulos ei sulje pois borrelioosin mahdollisuutta. Toisaalta positiivinen PCR-testitulos käytännössä varmistaa borrelioosidiagnoosin.
Miten voidaan olla varmoja, että kyseessä on tai ei ole borrelioosi?
Borrelioosidiagnoosi tai borrelioosin poissulku perustuu eri tekijöiden kokonaisuuteen. Tämä tarkoittaa sitä, että arvioidaan kaikki tekijät, jotka puhuvat taudin puolesta tai sitä vastaan: Missä ihminen asuu, missä mökkeilee, onko näillä alueilla tunnetusti puutiaisia, liikkuuko hän luonnossa, onko ihmisellä havaittuja puutiaisia kiinnittyneenä ihoon, onko havaittua erythema migrans -ihottumaa, ovatko ihmisen oireet borrelioosiin sopivia ja tukevatko laboratoriotestien tulokset diagnoosia.
Mitä tarkoittaa borreliatestituloksissa usein mainittu muun mikrobin aiheuttama ristireaktio, ja mistä se johtuu?
Ristireaktio on ollut etenkin vanhempien borreliavasta-ainetestien ongelma. Eräät muut infektioita aiheuttavat bakteerit ja virukset, kuten ientulehduksissa tavattavat borrelialle sukua olevat suun bakteerit, mykoplasmabakteerit tai eräät virukset, kuten herpesryhmän virukset, aiheuttavat nekin elimistössä vasta-ainemuodostuksen. Nämä vasta-aineet saattavat olla ominaisuuksiltaan siinä määrin borreliavasta-aineiden kaltaisia, että ne reagoivat borreliavasta-ainetestissä. Tätä ilmiötä kutsutaan ristireaktioksi. Myös eräissä reumatologisissa sairauksissa tapahtuu vasta-ainemuodostusta ja myös nämä vasta-aineet voivat aiheuttaa ristireagointia borreliavasta-ainetestissä. Borreliavasta-aineiden tulkinta vaatiikin erityistä kokemusta.
Mitkä laboratoriotestit ovat käytännössä kaikkein luotettavimpia?
Luotettavimpia ovat sellaiset borrelioosin vasta-ainetestit, jotka mittaavat erityisen tarkasti vasta-ainereaktioita vain ja ainoastaan borrelian rakenteita kohtaan. Näytteiden tutkiminen porrastetusti eri menetelmillä ja toisaalta useampien näytteiden otto epäillystä borrelioosipotilaasta muutaman viikon välein lisäävät edelleen tulosten luotettavuutta.
Mitä laboratoriotestejä käytetään keskushermoston borrelioosin (neuroborrelioosi) osoittamisessa?
Keskushermostoon levinnyttä borrelioosia epäiltäessä tutkitaan veren borreliavasta-aineiden lisäksi myös aivo-selkäydinnestenäyte. Näytteestä mitataan tulehdussolujen määrä sekä vasta-aineet borreliaa vastaan. Lisäksi määritetään veren ja aivo-selkäydinnestenäytteiden vasta-ainepitoisuuksia vertaavalla testillä ns. keskushermoston sisäistä vasta-ainetuotantoa kuvaava indeksi. Jos tämä on positiivinen, on se vahva viite neuroborrelioosista. Neuroborrelioosin aktiivisuutta voidaan mitata lisäksi hiljattain käyttöön otetulla ns. CXCL13-merkkimolekyylin pitoisuusmittauksella aivoselkäydinnesteestä. Tästä on apua esim. aiemmin sairastetun ja käynnissä olevan taudin erotusdiagnostiikassa.
Mitä tulee tehdä, kun kohonneet vasta-ainetasot huomataan tilanteessa, jossa ihmisellä ei ole mitään borrelioosiin sopivia oireita?
Tämä on hankala kysymys. Tilanne on toki yksiselitteisesti vältettävissä noudattamalla ohjetta, jonka mukaan borreliavasta-ainetestejä, kuten mitään muitakaan laboratoriotutkimuksia, ei tule tehdä ilman selvää syytä ja epäilyä kyseisestä infektiosta. Käytännön elämässä tätä ohjetta ei ole aina mahdollista noudattaa. Siksi on hyvä ymmärtää, että koholla olevat borreliavasta-aineet oireettomalla ihmisellä ovat useimmiten merkki aiemmin sairastetusta ja hoidetusta tai itsestään parantuneesta (mikä sekin on täysin mahdollista) infektiosta.
Pitääkö borreliavasta-aineiden normaalisti olla "nolla" tai "negatiivinen"?
Yleensä laboratoriotestit on viritetty siten, että normaalitilanteessa testitulos on negatiivinen. Onhan testien tarkoitus erotella terveet ja sairaat. Kaikkiin biologisiin testeihin liittyy kuitenkin mahdollisuus, että terveenkin testitulos voi näyttää enemmän tai vähemmän positiivista. Syitä tähän on monia, ja siksi terveiltä ja oireettomilta henkilöiltä ei pitäisikään mitata borreliavasta-aineita. Osalla täysin terveistä ihmisistä saattaa esiintyä borreliavasta-ainepositiivisuutta sen vuoksi, että ihminen on aiemmin sairastanut borreliainfektion ja parantunut siitä joko varta vasten borrelioosiin saadulla tai johonkin muuhun syyhyn määrätyllä antibioottikuurilla. Ihminen on saattanut parantua myös spontaanisti. Tällaisten borreliavasta-aine-positiivisten mutta terveiden ihmisten osuus vaihtelee paljon alueittain ja on suurimmillaan Ahvenanmaalla ja rannikkoseudulla.
Voiko borreliavasta-ainetutkimuksella erottaa tuoreen borrelioosin aiemmin sairastetusta?
Ihmisen immuunipuolusjärjestelmä toimii siten, että bakteerin tai jonkin muun taudinaiheuttajan kohdatessaan se aktivoituu tuottamaan vasta-aineita kyseistä mikrobia kohtaan. Vasta-aineita on useita eri tyyppisiä, ja ne eroavat sekä tehtäviltään että syntymisnopeudeltaan. Tämä tarkoittaa sitä, että elimistö tuottaa ensin ns. IgM-vasta-aineita infektion ensimmäisten viikkojen aikana ja tämän jälkeen IgG-vasta-aineita, jotka säilyvät pitkään parantuneen infektion jälkeenkin (immunologinen muisti).
Borrelioosissakin IgM-tyyppiset vasta-aineet kehittyvät taudin varhaisessa vaiheessa ensin ja katoavat sitten muutamassa kuukaudessa, kun taas IgG-tyyppiset vasta-aineet kehittyvät hitaammin ja ovat koholla pitkään. Näiden vasta-aineiden keskinäisen määrän perusteella voidaan tehdä päätelmiä taudin kestosta. Vasta-ainediagnostiikassa suuri ongelma on kuitenkin juuri infektion keston arviointi, mikä hankaloittaa diagnostiikkaa etenkin alueilla, joilla borrelioosia on paljon, esim. Ahvenanmaalla. Keskushermoston borreliainfektion aktiivisuuden ja "tuoreuden" määrittämisessä voidaan käyttää edellä mainittua CXCL13-merkkimolekyylin pitoisuusmittausta.
Kuinka kauan borreliavasta-aineet pysyvät positiivisina veressä?
Vasta-ainepitoisuudet pienenevät yleensä selvästi noin puolen vuoden – vuoden kuluessa hoidon jälkeen. Osalla potilaista esiintyy kuitenkin lievästi suurentuneita vasta-ainearvoja jopa useiden vuosien ajan. Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, että hoito olisi epäonnistunut, vaan tilannetta on pidettävä ainoastaan merkkinä sairastetusta ja hoidetusta infektiosta.
Jos epäilee saaneensa borrelioosin joskus aikaisemmin, mutta on oireeton, onko syytä mitata borreliavasta-aineet?
Oireettomien potilaiden vasta-aineita ei ole syytä tutkia. Vasta-aineita voi jäädä vereen sairastetun ja hoidetun infektion jälkeen. Lisäksi vasta-ainemittauksien tulkintaan sisältyy aina myös kokonaan väärän positiivisen testituloksen riski. On hyvä tietää, että pelkkiä vasta-ainearvoja ei koskaan myöskään tule hoitaa.
Onko syytä tehdä borreliatestit pitkäaikaisen uupuneisuuden, väsymyksen tai päänsäryn takia?
Potilaan tilannetta ja sairaushistoriaa on syytä käydä huolellisesti läpi. Jos oireet ovat hankalia ja pysyviä, saatetaan tarvita useita erotusdiagnostisia tutkimuksia, joista lääkäri yleensä valitsee alkuun todennäköisimmin tilannetta selventävät tutkimukset. Kysymyksessä luetelluista oireista kaikki ovat varsin yleisiä oireita valikoimattomassa väestössä ja ainoastaan päänsärky on sellainen oire, jonka tutkimuksiin borrelia-vasta-aineiden määrittäminen saattaa kuulua.
Miten puutiaisaivotulehdus diagnosoidaan?
Puutiaisaivotulehdus diagnosoidaan käytännössä verinäytteestä, josta mitataan vasta-aineet puutiaisaivokuumevirusta (TBE-virusta) kohtaan. Mikäli TBE-vasta-aineet ovat koholla ja esiintyy myös IgM-luokan vasta-aineita, kyseessä on puutiaisaivotulehdus. Joissain tapauksissa voidaan mitata TBE-vasta-aineita myös aivo-selkäydinnestenäytteestä, mutta tämä on harvoin tarpeen.
Kuinka luotettavasti laboratoriotestit osoittavat puutiaisaivotulehduksen?
Puutiaisaivotulehduksen osoittaminen laboratoriossa on suoraviivaisempaa kuin borrelioosin osoittaminen: keskushermosto-oireiden ilmetessä on melkein aina verinäytteestä todettavissa TBE-virukselle vasta-aineita, kun kyseessä on Suomessakin yleisin viruksen eurooppalainen alatyyppi. Veren vasta-aineet alkavat muodostua 1–2 viikon kuluessa tartunnasta, ja tällöin testi muuttuu positiiviseksi. Taudin ensimmäisessä vaiheessa lievän kuumetaudin aikana vasta-aineita ei siis kuitenkaan vielä ole, mutta tällöin virus voitaisiin kasvattaa tai osoittaa geenitestillä verinäytteestä, jos sellainen satutaan ottamaan.
Vasta-ainetesteissä voidaan erottaa kahdentyyppisiä vasta-aineita puutiaisaivotulehdusta aiheuttavalle TBE-virukselle (immunoglobuliini M eli IgM ja immunoglobuliini G eli IgG), joiden perusteella voidaan myös tehdä johtopäätöksiä taudin ajoituksesta. IgM-tyyppiset vasta-aineet ovat tyypillisiä nimenomaan varhaisessa taudissa, ja IgG-tyyppiset vasta-aineet kehittyvät hitaammin. Taudin toisessa vaiheessa on siis käytännössä aina TBE-viruksen IgM-luokan vasta-aineita todisteena tuoreesta puutiaisaivokuumeesta ja (IgG-luokan) vasta-ainepitoisuudet jäävät suurentuneiksi loppuiäksi merkkinä sairastetusta infektiosta. Lisäksi TBE-virusrokotusten seurauksena potilaalle kehittyy vuosiksi positiivinen IgG-luokan vasta-ainelöydös.
Ongelmia voi kuitenkin joskus ilmetä kolmessa tapauksessa. Ensiksi Suomessa esiintyy paikoin (mm. Kotkan ja Kokkolan saaristoissa) viruksen siperialaista alatyyppiä. Tällöin taudin ensimmäinen vaihe voi jäädä väliin ja vaikka potilaalla on jo keskushermosto-oireita, vasta-aineita ei voida vielä havaita – myöhemmin otettuja verinäytteitä tarvitaan osoittamaan vasta-aineita. Toiseksi, vaikka rokote on tehokas, se ei suojaa täysin infektiolta, vaan "läpäisyinfektioita" rokotuksista huolimatta joskus todetaan. Tällöin IgG-vasta-ainetasot ovat potilaalla jo alussa erittäin korkeat, mutta tuoreen infektion merkkinä olevat IgM-vasta-aineet voivat kuitenkin olla negatiiviset. Myöhemmät lisänäytteet, sekä tieto aiemmista rokotuksista auttavat diagnoosissa. Kolmanneksi, mutkia voi tulla matkaan, jos on sairastanut kaukomailla saadun sukulaisviruksen eli muun flaviviruksen aiheuttaman taudin (dengue, keltakuume, Japanin enkefaliitti, Länsi-Niilin kuume) – tieto näistä auttaa tulkitsemaan vasta-ainetuloksia. Puutiaisaivotulehduksen diagnostiikka on verinäytteestä tehtävien vasta-ainetestien avulla kaiken kaikkiaan hyvin luotettavaa, ja tarvittaessa vasta-aineiden osoittaminen myös aivo-selkäydinnesteestä vahvistaa puutiaisaivotulehdusdiagnoosin. Eurooppalaisen alatyypin infektiossa kuitenkin verinäytteen vasta-ainetutkimus tulee aikaisemmin positiiviseksi.
Kuinka kauan puutiaisaivotulehdusta osoittavat laboratoriotestit pysyvät positiivisina?
TBE-virusvasta-aineiden (IgG-luokan) pitoisuudet jäävät puutiaisaivotulehduksen jälkeen suurentuneiksi loppuiäksi, mutta tuoretta infektiota osoittavat IgM-luokan vasta-ainepitoisuudet pysyvät suurentuneina vain joitakin viikkoja, korkeintaan kuukausia tartunnasta. Yleensä TBE-virusinfektion aiemmin saaneella vasta-ainetasot ovat huomattavasti korkeammat kuin rokotetulla, mutta yksittäisessä tapauksessa näitä vasteita voi olla hankala erottaa toisistaan. Tartunnan on voinut saada tietämättäänkin; esimerkiksi viidesosalla eläkeikäisistä ahvenanmaalaisista on TBE-vasta-aineita.
Onko röntgen- tai muista kuvantamistutkimuksista hyötyä borrelioosin tai puutiaisaivotulehduksen diagnoosin varmentamiseksi?
Kuvantamistutkimuksista ei yleensä ole apua borrelioosi- tai puutiaisaivotulehduksen diagnoosin varmistamiseksi. Jos epäillään borrelioosin myöhäisvaiheen ilmentymiä, esim. niveltulehdusta tai keskushermoston borrelioosia, voidaan kuvantamistutkimuksia (pään magneettikuvaus) käyttää erotusdiagnostisissa selvittelyissä, ts. sulkemaan pois muita sairauksia. Keskushermoston borrelioosiin liittyvistä tutkimuksista on aivo-selkäydinnesteen tutkimus selvästi tärkeämpi kuin kuvantamistutkimukset. Puutiaisaivotulehdusta sairastavan potilaan tilan seurannassa ja vakavuuden selvittämisessä voidaan kuvantamistutkimuksia joskus tarvita.
Onko veren tulehdusarvojen (CRP, La, valkosolut) tutkimisesta hyötyä borrelioosin tai puutiaisaivotulehduksen diagnostiikassa?
Tavallisimmat rutiinikäytössä olevat tulehdusarvot, CRP-pitoisuus (C-reaktiivinen proteiini), lasko (La) eli "senkka" ja veren valkosolut, suurenevat vain harvoin. Vaikka tästä ei olekaan kovin paljon hyötyä borrelioosin diagnostiikassa sinänsä, auttavat matalat (normaalit) tulehdusarvot vakavien bakteeritautien poissulkemisessa. Puutiaisaivokuume on virustauti, jossa tulehdusarvot ovat tyypillisesti matalat.
